Indications

Le métabolisme regroupe l’ensemble des processus nécessaires au maintien de la vie qui se produisent lors d’interactions chimiques au sein des êtres vivants. Il remplit trois fonctions : convertir la nourriture en énergie pour alimenter l’activité cellulaire, utiliser cette énergie pour élaborer des composants clés (protéines, lipides, acides nucléiques, glucides) et éliminer les composés azotés (ammoniaque, urée, acide urique et créatinine).

Dans des conditions optimales, les fonctions métaboliques sont en état d’équilibre, ou homéostasie, et contrôlent plusieurs paramètres tels que la température corporelle, l’apport énergétique et les dépenses d’énergie, le glucose, l’appétit et les indicateurs liés à l’énergie, etc. Le système endocannabinoïde contribue à l’homéostasie via les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) en influençant l’appétit, le métabolisme lipidique, le contrôle glycémique et l’équilibre énergétique dans son ensemble.

On appelle trouble métabolique toute condition médicale menant à une perturbation de l’homéostasie, telle que l’obésité, le diabète de type 2 ou différentes conditions génétiques (p. ex.: le syndrome de Prader-Willi). Afin de répondre aux défis posés par la pathophysiologie de ces indications, Inversago centre ses activités de recherche et de développement sur les récepteurs CB1 périphériques, dont la régulation est cliniquement reconnue comme étant impliquée dans plusieurs conditions.

La maladie rénale diabétique (MRD), incluant la néphropathie diabétique (ND), se développe lorsque le diabète endommage le réseau capillaire rénal (le glomérule), essentiel à la filtration du sang et à l’élimination des déchets. Avec le temps, des lésions importantes au glomérule peuvent mener à des problèmes rénaux et à de la haute pression sanguine, ce qui en retour peut provoquer davantage de lésions à cette partie fragile du rein responsable de la filtration.

La néphropathie diabétique est une complication des diabètes de type 1 et 2 et touche environ une personne diabétique sur trois aux États-Unis. Un diabète mal contrôlé peut causer la néphropathie diabétique et mener à une maladie rénale chronique, qui nécessiterait de la dialyse ou une transplantation au stade avancé.

La ND est diagnostiquée lorsque des concentrations anormales d’albumine dans l’urine sont détectées chez des patients diabétiques. Cette condition métabolique rend le taux de glycémie difficile à contrôler avec le temps. Il n’existe aucun remède pour cette indication : les médicaments disponibles ne permettent que de ralentir la progression de la maladie et de contrôler les complications qui y sont liées.  

L’hyperactivité des récepteurs CB1 périphériques joue un rôle clé dans la néphropathie diabétique. La recherche a montré, au moyen de mod`èles précliniques, que l’inhibition du signal du CB1 a le potentiel de prévenir la détérioration des fonctions rénales. 

Inversago pense que le développement d’inhibiteurs des CB1 périphériques représente une avenue thérapeutique prometteuse pour une telle condition métabolique. Tirer profit des bénéfices d’une inhibition sécuritaire et efficace des CB1 périphériques permet de répondre à un important besoin médical non comblé, touchant de plus en plus de patients mondialement. 

L’inhibition du récepteur cannabinoïde 1 dans un contexte
de maladie rénale chronique : une nouvelle boîte à outils thérapeutique
(abstract en anglais)

 

 

 

Le diabète est une maladie métabolique causée par l’incapacité du corps humain à sécréter de l’insuline ou à utiliser adéquatement l’insuline qu’il produit. Cette condition peut affecter presque toutes les parties du corps, c’est pourquoi les patients doivent gérer leur taux de glycémie avec rigueur. Les comorbidités les plus courantes incluent l’hypertension, l’obésité, l’hyperlipidémie, les maladies rénales chroniques et les maladies cardiovasculaires. La prévalence mondiale du diabète chez les adultes (18 ans ou plus) a augmenté de 4,7 % en 1980 à 8,5 % en 2014. On estime que 30 millions d’Américains et 11 millions de Canadiens vivent avec le diabète ou sont pré-diabétiques.

L’insuline est une hormone produite par le pancréas qui contrôle la quantité de glucose (sucre) présente dans le sang. Le taux de glycémie doit être calibré avec soin pour que le corps fonctionne adéquatement. Une glycémie trop élevée peut occasionner des dommages aux organes, aux vaisseaux sanguins et aux nerfs. Le corps humain a également besoin d’insuline pour convertir le sucre en énergie.

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune, également appelée diabète insulinodépendant. Les personnes vivant avec le diabète de type 1 ne sécrètent pas d’insuline car leur système immunitaire considère le pancréas comme une menace et l’attaque donc. Environ 90 % des personnes diabétiques sont de type 2 et 10 % de type 1. Les diabétiques de type 2 ne peuvent utiliser adéquatement l’insuline que leur corps sécrète, ou celui-ci n’en produit pas suffisamment.

Inversago croit qu’une inhibition adéquate des récepteurs CB1 périphériques pourrait augmenter la sécrétion d’insuline et contribuer à gérer la résistance à l’insuline. Puisque des générations antérieures d’inhibiteurs du CB1 à action centrale se sont avérées prometteuses dans le domaine du diabète de type 2, soutenues par des données d’efficacité clinique rigoureuses, Inversago est d’avis que le développement d’inhibiteurs du CB1 actifs à la périphérie, sécuritaires et efficaces lui permettra de tirer profit de tout le potentiel médical de cette classe de médicaments, au bénéfice des personnes diabétiques en général, et des patients atteints du diabète de type 1 en particulier, puisqu’il n’existe aucun remède à leur condition.

Certaines conditions médicales, dont l’obésité, le syndrome métabolique ou le diabète de type 2, rendent les personnes qui en sont atteintes plus susceptibles de développer une stéatohépatite non-alcoolique (NASH), une sous-catégorie de la maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD). La NASH se définit par la présence de stéatose hépatique et d’inflammation, incluant une dégradation des hépatocytes (les cellules du foie) et l’apparition de fibrose. La présence de fibrose hépatique augmente le risque de progression de la maladie vers une cirrhose, une insuffisance hépatique ou encore un carcinome hépatocellulaire, à la mortalité plus élevée. C’est pourquoi la réduction de la fibrose hépatique devrait améliorer les bénéfices cliniques à long terme pour les patients atteints de la NASH.

Environ le quart de la population mondiale souffre de NAFLD, les estimés quant à la prévalence de la NASH variant de 1,5 % à 6,45 %. La NASH est actuellement la deuxième cause de cirrhose chez les adultes en attente d’une transplantation aux États-Unis, et on s’attend à ce qu’elle devienne bientôt l’indication principale justifiant une transplantation de foie. À l’heure actuelle, il n’y a aucun médicament approuvé aux États-Unis pour le traitement de la NASH. La gestion actuelle de la maladie se concentre essentiellement sur la promotion de la perte de poids au moyen d’interventions liées au mode de vie.

La première génération d’inhibiteurs du CB1 ont déjà démontré un potentiel thérapeutique évident dans le traitement de la NASH, incluant des données cliniques robustes quant à l’efficacité, suggérant un large effet via de multiples voies en aval du récepteur du CB1, dont une possible combinaison de réduction de la stéatose, réduction et inversion de la fibrogenèse, gestion de la résistance à l’insuline et à la leptine, ainsi qu’une perte de poids. Dans ce contexte, Les nouveaux inhibiteurs périphériques du CB1 développés par Inversago pourraient représenter un traitement potentiel de cette condition à multiples facettes, en exploitant le potentiel thérapeutique complet des récepteurs du CB1, sans les enjeux liés à l’innocuité des composés à action centrale.

La fibrose se caractérise par un dépôt excessif de composants de la matrice extracellulaire qui interfèrent avec le fonctionnement normal des organes. Dans les poumons, la fibrose perturbe les échanges gazeux normaux et réduit le volume pulmonaire, ce qui engendre un souffle court. Lorsqu’une fibrose s’installe au niveau des poumons et dégénère, on parle généralement d’une maladie pulmonaire interstitielle fibrosante progressive (MPI-FP). Une fibrose pulmonaire progressive peut se déclarer en raison de plusieurs facteurs, mais l’inflammation ou une lésion d’origine immunitaire en sont les principales causes. Lorsque les causes sont incertaines, on parle alors de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

Malgré des causes variées, les fibroses pulmonaires progressives ont en commun une évolution clinique caractérisée par un souffle de plus en plus court et la perte de volume pulmonaire. Le pronostic est typiquement défavorable, l’espérance de vie médiane étant de seulement 2,5 à 3,5 ans après le diagnostic. C’est pourquoi le besoin non comblé de traitements anti-fibrotiques qui pourraient ralentir la progression de la fibrose est criant.

De nombreuses études ont montré que plusieurs médiateurs contribuent à la fibrogenèse. De récentes études ont démontré que les récepteurs CB1 ne sont pas régulés au niveau des poumons de patients souffrant de fibrose pulmonaire et, dans des modèles précliniques, l’inhibition des récepteurs CB1 peut entraîner un ralentissement de la progression de la FPI. De même, l’inhibition des récepteurs CB1 a mis en évidence des diminutions de fibroses dans d’autres organes, incluant dans des modèles de fibroses hépatique, rénale et dermatologique.

En fonction de ces études, Inversago croit qu’une inhibition efficace des récepteurs CB1 périphériques représente une approche thérapeutique innovante pour cibler la fibrose pulmonaire.

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est un trouble génétique touchant environ un nouveau-né sur 15 000, de manière indifférenciée selon le sexe ou l’origine géographique. Le SPW est considéré comme étant la cause génétique la plus répandue d’obésité enfantine morbide. 

Il s’agit d’une condition génétique complexe ayant plusieurs répercussions sur le corps humain. Au stade précoce, le SPW se caractérise par un faible tonus musculaire (hypotonie), des difficultés d’alimentation, une croissance déficiente et un développement retardé. Par la suite, les enfants affectés développent un appétit insatiable menant à une suralimentation chronique (hyperphagie) et à de l’obésité, entre autres symptômes. Certaines personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi, surtout ceux obèses, développent également un diabète de type 2 (la forme de diabète la plus répandue).

Le traitement du SPW consiste actuellement à répondre aux défis que posent les symptômes de ce trouble lorsqu’ils apparaissent, puisqu’il n’existe en ce moment aucune thérapie pour guérir de cette maladie génétique. L’incapacité de contrôler l’apport alimentaire est souvent le défi le plus grand pour les patients atteints du SPW, les empêchant aussi de vivre de manière autonome. À ce jour, comme aucun médicament n’a démontré son efficacité à contrôler l’appétit dans les cas de SPW, un contrôle environnemental strict et une constante supervision sont les seules façons d’empêcher une suralimentation morbide et une obésité extrême.

Au cours d’une récente étude clinique observationnelle, il a été montré que les patients atteints de SPW présentaient un système endocannabinoïde hyperactivé, une conséquence de ce trouble génétique. C’est pourquoi, l’approche d’Inversago consistant à inhiber les récepteurs CB1 périphériques est alignée sur le plan thérapeutique.