Indications

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Aperçu

Le métabolisme regroupe l’ensemble des processus nécessaires au maintien de la vie qui se produisent lors d’interactions chimiques au sein des êtres vivants. Il remplit trois fonctions : convertir la nourriture en énergie pour alimenter l’activité cellulaire, utiliser cette énergie pour élaborer des composants clés (protéines, lipides, acides nucléiques, glucides) et éliminer les composés azotés (ammoniaque, urée, acide urique et créatinine).

Dans des conditions optimales, les fonctions métaboliques sont en état d’équilibre, ou homéostasie, et contrôlent plusieurs paramètres tels que la température corporelle, l’apport énergétique et les dépenses d’énergie, le glucose, l’appétit et les indicateurs liés à l’énergie, etc. Le système endocannabinoïde périphérique est censé contribuer à l’homéostasie en contrôlant l’appétit, l’apport nutritionnel et l’équilibre énergétique.

On appelle trouble métabolique toute condition médicale qui perturbe l’homéostasie, tels que l’obésité, le diabète de type 2 ou différentes conditions génétiques (p. ex.: le syndrome de Prader-Willi). Afin de répondre aux défis que posent ces indications, Inversago concentre ses activités de recherche sur le système endocannabinoïde périphérique, plus précisément sur l’activité du récepteur du CB1, dont il est reconnu que le contrôle est impliqué dans plusieurs conditions.

Syndrome de Prader-Willi

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est un trouble génétique touchant environ un nouveau-né sur 15 000, de manière indifférenciée selon le sexe ou l’origine géographique. Le SPW est considéré comme étant la cause génétique la plus répandue d’obésité enfantine morbide. 

Il s’agit d’une condition génétique complexe ayant plusieurs répercussions sur le corps humain. Au stade précoce, le SPW se caractérise par un faible tonus musculaire (hypotonie), des difficultés d’alimentation, une croissance déficiente et un développement retardé. Par la suite, les enfants affectés développent un appétit insatiable menant à une suralimentation chronique (hyperphagie) et à de l’obésité, entre autres symptômes. Certaines personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi, surtout ceux obèses, développent également un diabète de type 2 (la forme de diabète la plus répandue).

Le traitement du SPW consiste actuellement à répondre aux défis que posent les symptômes de ce trouble lorsqu’ils apparaissent, puisqu’il n’existe en ce moment aucune thérapie pour guérir de cette maladie génétique. L’incapacité de contrôler l’apport alimentaire est souvent le défi le plus grand pour les patients atteints du SPW, les empêchant aussi de vivre de manière autonome. À ce jour, comme aucun médicament n’a démontré son efficacité à contrôler l’appétit dans les cas de SPW, un contrôle environnemental strict et une constante supervision sont les seules façons d’empêcher une suralimentation morbide et une obésité extrême.

C’est dans ce contexte qu’Inversago cible le SPW avec le INV-101, le principal composé de l’entreprise actuellement en cours d’étude, afin de valider la pertinence de notre approche au cours des prochaines années, tout en essayant de répondre « a un besoin médical majeur, actuellement non comblé.

Diabète

L’insuline est une hormone produite par le pancréas qui contrôle la quantité de glucose (sucre) présente dans le sang. Le taux de glycémie doit être calibré avec soin pour que le corps fonctionne adéquatement. Une glycémie trop élevée peut occasionner des dommages aux organes, aux vaisseaux sanguins et aux nerfs. Le corps humain a également besoin d’insuline pour convertir le sucre en énergie.

Le diabète est une maladie métabolique causée par l’incapacité du corps humain à sécréter de l’insuline ou à utiliser adéquatement l’insuline qu’il produit. La prévalence mondiale du diabète chez les adultes (18 ans ou plus) a augmenté de 4,7 % en 1980 à 8,5 % en 2014. On estime que 30 millions d’Américains et 11 millions de Canadiens vivent avec le diabète ou sont pré-diabétiques.

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune, également appelée diabète insulinodépendant. Les personnes vivant avec le diabète de type 1 ne sécrètent pas d’insuline car leur système immunitaire consid`ère le pancréas comme une menace et l’attaque donc. Environ 90 % des diabétiques sont de type 2 et 10 % de type 1. Les diabétiques de type 2 ne peuvent utiliser adéquatement l’insuline que leur corps sécrète, ou celui-ci n’en produit pas suffisamment.

Le diabète peut affecter presque toutes les parties du corps, c’est pourquoi les patients doivent gérer leur taux de glycémie avec rigueur. Inversago croit qu’une inhibition adéquate du récepteur du CB1 pourrait augmenter la sécrétion d’insuline et contribuer à gérer la résistance à l’insuline. Puisque des générations antérieures d’inhibiteurs du CB1 se sont avérées prometteuses dans le domaine du diabète de type 2, soutenues par des données d’efficacité clinique rigoureuses, Inversago est d’avis que ses versions améliorées d’inhibiteurs du CB1 lui permettront de tirer profit du potentiel médical complet de cette classe de médicaments, au bénéfice des personnes diabétiques.

NASH

Certaines conditions médicales, dont l’obésité, le syndrome métabolique ou le diabète de type 2, rendent les personnes qui en sont atteintes plus susceptibles de développer une stéatohépatite non-alcoolique (NASH), une sous-catégorie de la maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD). La NASH se définit par la présence de stéatose hépatique et d’inflammation, incluant une dégradation des hépatocytes (les cellules du foie) et l’apparition de fibrose. La présence de fibrose hépatique augmente le risque de progression de la maladie vers une cirrhose, une insuffisance hépatique ou encore un carcinome hépatocellulaire, à la mortalité plus élevée. C’est pourquoi la réduction de la fibrose hépatique devrait améliorer les bénéfices cliniques à long terme pour les patients souffrant de la NASH.

Environ le quart de la population mondiale souffre de NAFLD, les estimés quant à la prévalence de la NASH variant de 1,5 % à 6,45 %. La NASH est actuellement la deuxième cause de cirrhose chez les adultes en attente d’une transplantation aux États-Unis, et on s’attend à ce qu’elle devienne bientôt l’indication principale justifiant une transplantation de foie. À l’heure actuelle, il n’y a aucun médicament approuvé aux États-Unis pour le traitement de la NASH. La gestion actuelle de la maladie se concentre essentiellement sur la promotion de la perte de poids au moyen d’interventions liées au mode de vie.

La première génération d’inhibiteurs du CB1 ont déjà démontré un potentiel thérapeutique évident dans le traitement de la NASH, incluant des données cliniques robustes quant à l’efficacité, suggérant un large effet via de multiples voies en aval du récepteur du CB1, dont une possible combinaison de réduction de la stéatose, réduction et inversion de la fibrogenèse, gestion de la résistance à l’insuline et à la leptine, ainsi qu’une perte de poids. Dans ce contexte, Les nouveaux inhibiteurs périphériques du CB1 développés par Inversago pourraient représenter un traitement potentiel de cette condition à multiples facettes, en exploitant le potentiel thérapeutique complet des récepteurs du CB1.

Autres indications

Inversago est persuadée que l’inhibition périphérique du CB1 représente une avenue thérapeutique prometteuse pour traiter d’autres troubles métaboliques, tels que la cirrhose biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP), deux types de maladies du foie cholestatiques chroniques majeures (des conditions empêchant la circulation de la bile du foie vers le duodénum).

La CBP est une rare maladie auto-immune du foie qui se caractérise par la destruction de la bile, une cholestase évolutive et, ultimement, le développement de fibrose, cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. 40 % des patients répondent insuffisamment au traitement médical de premi`ère ligne contre la CBP, ce qui les place à risque de complications potentiellement mortelles. Plusieurs études ont montré que les récepteurs du CB1 sont fortement exprimés dans les hépatocytes et les cellules épithéliales biliaires dans le foie de patients atteints de CBP. De plus, la CBP se caractérise par de l’inflammation et de la fibrose hépatiques, qui peuvent être diminuées par l’administration d’antagonistes du CB1.

La CSP est caractérisée par de l’inflammation chronique, une fibrose évolutive et le rétrécissement des voies biliaires.

Dans un contexte de pénurie de traitement pour chacune de ces indications, où les médicaments disponibles ne peuvent qu’aider à ralentir la progression de ces maladies, l’étude des bénéfices anti-fibrotiques de l’inhibition périphérique du CB1 représente une opportunité de répondre aux défis posés par ces besoins médicaux non comblés.