Pipeline et programmes

* incluant d’autres troubles métaboliques : la stéatose hépatique non alcoolique (NASH), l’obésité, les diabètes de types 1 et 2, la maladie cardiométabolique et l’hypertriglycéridémie (HTG)

Molécule de petite taille, le monlunabant (anciennement INV-202) est le premier d’une potentielle nouvelle classe d’inhibiteurs des récepteurs CB1, développé pour le traitement de troubles métaboliques. Il est spécifiquement conçu pour inhiber les récepteurs CB1 dans les tissus périphériques tels que les reins, le tube digestif, le foie, le pancréas, les tissus adipeux, les muscles et les poumons. Les effets thérapeutiques d’une inhibition des CB1 périphériques dans plusieurs maladies cardiométaboliques et fibrotiques sont bien documentés, ouvrant la voie au traitement potentiel d’un grand nombre de patients dont les besoins sont actuellement non comblés. Lors d’une première étude chez l’humain évaluant l’innocuité et la tolérance, l’absorption orale et la pharmacocinétique du monlunabant , les résultats obtenu ont justifié une progression rapide de ce composé en étude de phase 2. L’étude a également démontré le potentiel du programme principal d’Inversago de diminuer l’appétit, un marqueur pharmacodynamique pertinent d’efficacité précoce. 

La maladie rénale diabétique est une complication du diabète de type 1 ou de type 2 qui touche approximativement une personne diabétique sur trois aux États-Unis. Un diabète mal contrôlé est la cause de la maladie rénale diabétique, qui mène ensuite à une maladie rénale chronique qui nécessite au stade terminal soit de la dialyse, soit une transplantation. Aucun traitement n’existe pour guérir cette indication et les médicaments disponibles aident seulement à ralentir la progression de la maladie et à contrôler les complications qui y sont liées. 

La suractivation des récepteurs CB1 périphériques joue un rôle clé dans la maladie rénale diabétique et la recherche a montré dans des modèles précliniques que l’inhibition du signal des récepteurs CB1 avait le potentiel de réduire significativement la détérioration progressive de la fonction rénale. 

Inversago croit que le développement d’inhibiteurs du récepteur CB1 actifs à la périphérie représente une avenue thérapeutique prometteuse pour les troubles métaboliques. Nous pensons qu’en tirant profit des bénéfices d’une inhibition potentiellement sûre et plus active des récepteurs CB1 périphériques, il serait possible de s’attaquer à un besoin médical non comblé significatif qui affecte un nombre croissant de patients à l’échelle mondiale. À la lumière de résultats positifs obtenus en phase 1b, Inversago a débuté une étude de phase 2 additionnelle chez des personnes atteintes d’obésité.

ÉTUDE DE PHASE 2A SUR L’OBÉSITÉ

Complétée au deuxième semestre de 2024, cette étude visait à étudier l’efficacité et l’innocuité de doses uniques quotidiennes de 10 mg, 20 mg et 50 mg de monlunabant sur le poids corporel de 243 personnes atteintes d’obésité et de syndrome métabolique ¹. Les participants ont été randomisés de manière égale dans les quatre groupes de traitement.

Avec un poids moyen à l’inclusion de 110,1 kg, toutes les doses de monlunabant ont causé une perte de poids statistiquement significative comparativement au placebo. Après 16 semaines de traitement, une perte de poids de 7,1 kg a été constatée chez les participants ayant reçu une dose unique quotidienne de 10 mg de monlunabant, comparativement à une perte de 0,7 kg chez les personnes ayant reçu le placebo ². Une perte de poids supplémentaire limitée a été constatée à des doses plus élevées de monlunabant.

Lors de l’étude, les effets secondaires les plus courants ont été d’ordre gastrointestinal, la vaste majorité de ceux-ci étant faibles à modérés et reliés à la dose reçue. Des effets secondaires neuropsychiatriques faibles à modérés, essentiellement de l’anxiété, de l’irritabilité et des troubles du sommeil, ont été plus fréquemment mentionnés en fonction de la dose reçue de monlunabant, comparativement au placebo. Aucun effet secondaire majeur n’a été constaté parmi les effets secondaires neuropsychiatriques.

En fonction de ces résultats, Inversago prévoit démarrer une plus grande étude de phase 2b sur l’obésité pour étudier plus précisément le dosage et le profil d’innocuité du monlunabant sur une période plus longue et chez des participants recrutés à l’échelle mondiale. Cette étude de phase 2b devrait débuter en 2025.

¹ Le syndrome métabolique est défini par la présence d’au moins 3 caractéristiques cliniques sur 5 parmi l’obésité abdominale, des taux élevés de triglycérides et de cholestérol, une tolérance amoindrie au glucose et une pression sanguine élevée.

² Estimation hypothétique correspondant à une adhésion au traitement de tous les participants.

La série INV-300 constitue la prochaine génération d’inhibiteurs du récepteur CB1 d’Inversago, basée sur la connaissance grandissante de la société de la biologie des inhibiteurs, telle que la biologie de pointe sur le récepteur couplé à une protéine G (GPCR) et la signalisation biaisée par la β-arrestine. Ces candidats de nouvelle génération sont conçus en vue d’une activité et d’une inocuité maximisées. 

INV-347, un inhibiteur du récepteur CB1 de petite taille et administré par voie orale, fait actuellement l’objet d’une étude de phase 1 en vue d’évaluer son innocuité, sa tolérance et ses caractéristiques pharmacocinétiques.

Le INV-101 (zevaquenabant) est un inhibiteur de petite taille du récepteur CB1 actif à la périphérie, développé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), incluant les fibroses pulmonaires interstitielles évolutives, comme la sclérose systéique et le Syndrome de Hermansky-Pudlak. La fibrose survient quand un dépôt excessif de composants de la matrice extracellulaire interfère avec la fonction normale de l’organe. La FPI est constatée lorsque la cause sous-jacente de la fibrose est nébuleuse. Dans les poumons, la fibrose interfère avec les échanges gazeux normaux et réduit le volume pulmonaire, ce qui provoque de l’essoufflement. Les patients atteints de fibrose pulmonaire évolutive reçoivent typiquement un pronostic défavorable, puisque l’espérance de vie médiane est de seulement 2,5 à 3,5 ans après le diagnostic. Il existe donc un besoin non comblé pressant pour des traitements anti-fibrotiques qui ralentissent la progression de la fibrose. De récentes études montrent que les récepteurs CB1 sont régulés à la hausse dans les poumons de patients atteints de fibrose pulmonaire. 

Des études non cliniques sur des tissus animaux et humains montrent que les récepteurs CB1 sont régulés à la hausse dans les tissus fibreux, ainsi qu’une réduction ou un ralentissement de la progression de la fibrose au moyen d’inhibiteurs du récepteur CB1.

Inversago croit qu’une inhibition des récepteurs CB1 périphériques adéquate aurait du potentiel dans de multiples maladies métaboliques telles que le diabète, la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH) et les troubles fibrotiques. En ce qui concerne le diabète, l’inhibition du récepteur CB1 pourrait augmenter la production d’insuline en protégeant les cellules bêta du pancréas et aider à gérer la résistance à l’insuline dans d’autres tissus. Dans le cas de la NASH, des résultats d’étude clinique démontrent un effet étendu via de multiples voies en aval du récepteur CB1. Au niveau de la fibrose pulmonaire, de récentes études indiquent que les récepteurs CB1 ne sont pas régulés dans les poumons de ces patients et dans des modèles d’étude non clinique, l’inhibition du récepteur CB1 ralentit la progression de la FPI. De la même manière, l’inhibition du récepteur CB1 provoque des diminutions de l’état fibrotique d’autres organes, incluant le foie, les reins et la peau.