Notre approche

Notre connaissance approfondie de l’inhibition du récepteur CB1 propulse nos activités de découverte et de développement de médicaments basés sur des inhibiteurs du CB1 de nouvelle génération. La pertinence thérapeutique de la voie des CB1 périphériques est bien comprise et est impliquée dans la physiopathologie d’une majorité de maladies métaboliques et fibrotiques qui touchent les poumons, le pancréas, les reins et le tube digestif. Le mécanisme d’action des molécules d’Inversago vise à s’attaquer aux limites d’inocuité associées aux inhibiteurs de récepteurs CB1 centraux de première génération, pour que la société puisse en exploiter leur plein potentiel thérapeutique. 

Dr George Kunos, un expert en récepteurs CB1 renommé mondialement travaillant pour les NIH des États-Unis,  a amplement démontré que l’inhibition des récepteurs CB1 périphériques procure un potentiel thérapeutique équivalent aux traitements centraux afin de traiter des conditions métaboliques et fibrotiques en bénéficiant d’un profil d’inocuité amélioré.

Voir également les références 1 à 8 en bas de page.

Mécanisme d’action de l’inhibition des CB1 périphériques

Les récepteurs CB1 : l’envoi de signaux de la périphérie au cerveau 

Le système endocannabinoïde est responsable de l’homéostasie et de l’équilibre du métabolisme du corps humain. Il est impliqué dans le contrôle de plusieurs voies liées à l’apport énergétique, à la mise en réserve et aux dépenses d’énergie dans leur ensemble. Pour ce faire, le récepteur CB1 peut être activé ou désactivé de manière à influencer plusieurs voies métaboliques impliquant différentes enzymes et protéines, par exemple la leptine, l’insuline ou la ghréline.

Bien que la plus grande concentration de récepteurs CB1 se trouve dans le cerveau, plusieurs types de cellules en dehors du système nerveux central, comme les hépatocytes, cellules β, adipocytes, myocytes, cellules épithéliales du tube digestif, expriment également le récepteur CB1.

Le système endocannabinoïde périphérique est maintenant considéré comme un facteur important, tel qu’observé avec la première génération d’antagonistes du CB1 comme le rimonabant. C’est pourquoi nous croyons que des inhibiteurs du récepteur CB1 actifs à la périphérie de nouvelle génération ont le potentiel de mieux contrôler les maladies métaboliques, de façon plus sécuritaire. 

Le métabolisme, qui réfère à tous les processus chimiques au sein des organismes vivants responsables de leur maintien en vie, remplit trois objectifs : convertir la nourriture en énergie pour alimenter l’activité cellulaire, utiliser cette énergie pour élaborer des composants clés (protéines, lipides, acides nucléiques, glucides), et éliminer l’azote (ammoniac, urée, acide urique et créatinine). 

Dans des conditions optimales, le métabolisme fonctionne dans un état d’équilibre, ou homéostasie, et régule plusieurs paramètres tels que la température corporelle, l’apport énergétique et la dépense d’énergie, le glucose, l’appétit et les niveaux d’énergie, etc. Le système endocannabinoïde, via les récepteurs CB1, contribue à l’homéostasie en influençant l’appétit, le métabolisme lipidique, le contrôle glycémique et l’équilibre énergétique général. 

Une condition médicale qui mène à une perturbation de l’homéostasie, telle que l’obésité ou le diabète de type 1 ou de type 2, est considéré comme étant un trouble métabolique. Afin de cibler la physiopathologie de ces indications, Inversago focalise ses activités de recherche et de développement sur la régulation des récepteurs CB1 périphériques, qui sont impliqués dans plusieurs de ces conditions. 

1. Dao M et al. Cannabinoid Receptor 1 Inhibition in Chronic Kidney Disease: A New Therapeutic Toolbox. Front. Endocrinol., 07 July 2021 Sec. Cellular Endocrinology Volume 12 – 2021 doi.org/10.3389/fendo.2021.720734 (L’inhibition du récepteur cannabinoïde 1 et la maladie rénale diabétique : une nouvelle boîte à outils thérapeutique)

2. Liu Z, Iyer MR, Godlewski G, et al. Functional Selectivity of a Biased Cannabinoid-1 Receptor (CB1R) Antagonist. ACS Pharmacol Transl Sci. Published online April 8, 2021. pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsptsci.1c00048 (Sélectivité fonctionnelle d’un antagoniste biaisé du récepteur cannabinoïde-1 (CB1R))

3. Crater GD, Jourdan T, Jacquot L, Degrace P, Verges B. MO608: INV-202, A CB1 Receptor Blocker, Reduces Renal Injury in A Murine Model of Streptozotocin (STZ)-Induced Type-1 Diabetes. European Renal Association; 2022 May 18; Paris, France. c2022. academic.oup.com/ndt/article/37/Supplement_3/gfac076.001/6577705 (MO608 : INV-202, un inhibiteur du récepteur CB1, diminue la lésion rénale dans un modèle murin de diabète de type 1 induit par la streptozotocine (STZ))

4. Crater GD, Gaucher G, Harvey M, Ravenelle F. INV-101, a cannabinoid receptor-1 inverse agonist, reduces fibrosis in a bleomycin mouse model of IPF. European Respiratory Journal 60 (suppl 66) 171; DOI: 10.1183/13993003.congress-2022.171 Published 1 December 2022 erj.ersjournals.com/content/60/suppl_66/171 (INV-101, un agoniste inverse du récepteur cannabinoïde 1, réduit la fibrose dans un modèle murin de FPI avec bléomycine)

5. Bowles NP, Karatsoreos IN, Li X, et al. A peripheral endocannabinoid mechanism contributes to glucocorticoid-mediated metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci. 2015;112(1):285-290. dx.doi.org/10.1073/pnas.1421420112 (Un mécanisme endocannabinoïde périphérique contribue au syndrome métabolique induit par des glucocorticoïdes)

6. Cinar R, Iyer MR, Kunos G. The therapeutic potential of second and third generation CB1R antagonists. Pharmacol Ther. 2020;208:1-24. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107477 (Le potentiel thérapeutique des antagonistes de récepteurs CB1 de deuxième et troisième générations) 

7. Cinar R, Gochuico BR, Iyer MR, et al., Cannabinoid CB1 receptor overactivity contributes to the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. JCI Insight. 2017;2(8):e92281. doi.org/10.1172/jci.insight.92281 (L’hyperactivité du récepteur cannabinoïde CB1 contribue à la pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique)

8. Cinar R, Iyer MR, Liu Z, et al., Hybrid inhibitor of peripheral cannabinoid-1 receptors and inducible nitric oxide synthase mitigates liver fibrosis. JCI Insight. 2016;1(11):e87336. dx.doi.org/10.1172/jci.insight.87336 (Un hybride d’inhibiteur des récepteurs cannabinoïde 1 périphériques et d’oxyde nitrique synthase inductible atténue la fibrose hépatique)